捷报频传！顿慧医疗与复旦大学附属中山医院肝外科孙云帆教授团队合作，于2025年1月29日在Journal of Hepatology在线发表“Loss of SGK1 supports metastatic colonization in hepatocellular carcinoma by promoting resistance to T cell-mediated immunity”研究论文，阐明CTC在到达转移灶定植过程中，依赖于SGK1缺失躲避T细胞的免疫监视，促进肿瘤转移定植。

转移是大多数癌症相关死亡的罪魁祸首。不过原发性肿瘤每天释放成千上万个细胞进入循环，但由于失巢凋亡、免疫监视等只有少数存活下来。循环肿瘤细胞（CTC）依赖于多个免疫逃逸机制抵抗外周免疫细胞如NK等的免疫监视，例如CTC通过N-cadherin -KLRG1, HLA-E:CD94-NKG2A 以及HLA-C:KIR2DL1 等免疫逃逸机制^[1,2,3]；通过吸附血小板，依赖于CD155-TIGIT通路^[4]，通过形成CTC cluster^[5]等多种方式介导NK的免疫逃逸。当CTC到达肺等转移器官后，免疫细胞对CTC的监视持续进行中，为实现肿瘤细胞定植，CTC又通过SGK1缺失实现免疫逃逸，帮助其在转移器官的定植^[6]。

Sgk1缺失促进肿瘤转移

作者针对野生型小鼠和T细胞清除小鼠注射HCC细胞系，发现T细胞清除小鼠无法形成肺转移灶，说明了T细胞在HCC肺组织定植过程中的重要作用。为筛选能躲避T细胞免疫监视的关键因子，作者构建了一个靶向161个人类肿瘤常见突变基因的sgRNA文库，鉴定到靶向Sgk1的sgRNA是在野生型小鼠中富集最多的sgRNA。Sgk1-KO促进转移灶形成，Sgk1-OE抑制转移灶形成；在肝癌肺转移和结直肠癌肝转移队列中，转移灶SGK1表达均低于原发灶；并且SGK1高表达的组别免疫浸润多。针对一个116个HCC患者队列，以及TCGA的多个癌种的队列的预后分析显示，SGK1低表达与更高的转移概率和更短的OS相关。

Sgk1缺失既可躲避T细胞杀伤又可促进T细胞耗竭

体外T细胞杀伤实验证明，Sgk1缺失促进肿瘤细胞对T细胞杀伤的耐受性，其耐受性依赖于TNF-α和IFN-γ通路，两者促进SGK1对其底物NDRG1的磷酸化，促进了RIPK1介导的坏死性凋亡。除此之外，Sgk1缺失还可调节CD8 T的状态，使之更多地处于终末耗竭状态。

预防性免疫治疗可有效抑制Sgk1缺失性转移

作者针对模型小鼠进行anti-PD-1和anti-LAG-3免疫治疗，结果显示预防性免疫治疗（注射肿瘤细胞当天开始免疫治疗）对Sgk1缺失性转移具有显著疗效，而待转移灶形成后进行免疫治疗（注射肿瘤细胞21天后开始免疫治疗）则没有疗效，这可能是因为在肿瘤定植后，浸润的是不响应免疫治疗的终末耗竭CD8 T细胞。这进一步支持了Sgk1缺失参与肿瘤定植之初的T细胞免疫逃逸。

SGK1是转移性HCC免疫治疗的疗效预测潜在标志物

针对11个HCC肺转移并进行免疫治疗的患者进行深入分析，结果显示应答组的SGK1表达高于非应答组，说明SGK1有望成为转移性HCC免疫治疗的疗效预测标志物。

结论

CTC从原发灶脱落至外周，最终到达转移器官定植，无时无刻不受免疫系统的监视，为躲避其监视作用，CTC形成了不同的免疫逃逸机制：一方面提升自己（降低T细胞执行的细胞死亡），一方面打压对手（促进T细胞终末耗竭），多管齐下，确保其完成转移使命。本文研究的靶点SGK1在转移病灶中的表达可能作为一种新的肿瘤标志物，为治疗干预提供了新的途径，以克服转移性HCC的免疫耐药性。

【参考文献】 

1. Lou et al., N-cadherin protects oral cancer cells from NK cell killing in the circulation by inducing NK cell functional exhaustion via the KLRG1 receptor. J Immunother Cancer. 2022 Sep;10(9):e005061.   

2. Liu et al., Immune checkpoint HLA-E:CD94-NKG2A mediates evasion of circulating tumor cells from NK cell surveillance. Cancer Cell. 2023 Feb 13;41(2):272-287.e9.

3. Liu et al., Immune checkpoints HLA-E:CD94-NKG2A and HLA-C:KIR2DL1 complementarily shield circulating tumor cells from NK-mediated immune surveillance. Cell Discov. 2024 Feb 9;10(1):16. 

4. Sun et al., Platelet-mediated circulating tumor cell evasion from natural killer cell killing via immune checkpoint CD155-TIGIT. Hepatology. 2024 May 23. doi: 10.1097/HEP.0000000000000934.

5. Lo et al., Resistance to natural killer cell immunosurveillance confers a selective advantage to polyclonal metastasis. Nat Cancer. 2020 Jul;1(7):709-722.

6. Zhang et al., Loss of SGK1 promotes resistance to T cell-mediated immunity for metastatic colonization. J Hepatol. 2025 Jan 30:S0168-8278(25)00064-9.